El debut en la liga fue en el Estadio Artemio Franchi ante la Fiorentina: Edinson Cavani marcó su primer gol con la camiseta azzurra en la Serie A. En Europa League el Napoli fue el único conjunto italiano en pasar la fase de grupos, pero fue eliminado en los dieciseisavos de final por el Villarreal (el resultado global fue de 1:2). El 15 de mayo de 2011, gracias al empate de 1:1 contra el Inter de Milán, el club obtuvo el tercer lugar en la Serie A 2010/11 con 70 puntos, con lo que aseguró su participación en la Liga de Campeones 2011-12, por primera vez después de 21 años.
